Nevada 1957: il professor Indiana Jones viene catturato da un commando russo alla ricerca dei resti alieni trovati a Roswell dieci anni prima. L'archeologo, dopo una fuga rocambolesca, incontra il figlio di una sua vecchia fiamma che lo coinvolge in una nuova avventura. Pare infatti che un professore suo amico abbia trovato il mitico Teschio di cristallo, una scultura divina che, se riportata alla leggendaria El Dorado, potrebbe conferire un enorme potere al suo possessore. Peccato che anche l'amico di Indiana Jones sia stato catturato dal KGB: il professore e il giovane ragazzo dovranno liberarlo e portare il teschio a El Dorado prima dei russi.