1963 schleust CIA-Agent Napoleon Solo (Henry Cavill) in einer waghalsigen Aktion die Automechanikerin Gaby Teller (Alicia Vikander) aus Ost- nach West-Berlin. Von ihr erhofft er Nachrichten über den Verbleibt ihres verschwundenen Vaters, Udo Teller (Christian Berkel), einem ehemaligen Waffenentwickler für die Nazis, der nach dem Krieg für die Amerikaner arbeitete. Man vermutet, dass er für eine internationale Verbrecherorganisation eine Atombombe entwickelt, die ohne herkömmliche Urananreicherung funktioniert. Da sowohl die USA wie auch die Sowjetunion keine neuen Player im Atompoker dulden, gleichzeitig aber die Forschungsergebnisse Tellers für sich selber haben wollen, vereinbaren die beiden Supermächte die Zusammenarbeit ihrer beiden besten Agenten: Napoleon Solo und KGB-Mann Illya Kuryakin (Armie Hammer). Zunächst gilt es Teller zu finden, und zu diesem Zweck soll Gaby ihren Onkel Rudi (Sylvester Groth) kontaktieren. Dieser arbeitet für die Spedition Vinciguerra, welche einer mächtigen Verbrecherorganisation als Fassade dient, deren Besitzer Victoria (Elizabeth Debicki) und Alexander Vinciguerra (Luca Calvani) als glühende Nazi-Sympathisanten gelten.