Seit Jahren versucht Bill Randa (John Goodman) eine Forschungsmission finanziert zu bekommen, die helfen soll, seine These zu verifizieren, nach der es auf der Erde versteckte Monstertiere geben soll. Doch erst als plötzlich auch die Russen ihre Fühler ausstrecken — der Film spielt in der Zeit des Kalten Krieges — wird Randa plötzlich ernst genommen und bekommt seine Mission. So darf der Wissenschaftler als Teil einer Expedition, die vom frisch aus Vietnam abgezogenen Lieutenant Colonel Packard (Samuel L. Jackson) geleitet wird und der auch Fährtenleser James Conrad (Tom Hiddleston) und die Fotografin Mason Weaver (Brie Larson) angehören, die geheimnisvolle Insel Skull Island erkunden. Die Männer und Frauen sind alle neugierig, aber haben auch Respekt, denn schliesslich sollen auf Skull Island Kreaturen beheimatet sein, die prähistorischen Wesen ähneln. Als der Trupp auf Skull Island landet, wird er sogleich von einem riesigen Menschenaffen angegriffen. Es kommt zu einem Blutbad, bei dem viele Expeditionsteilnehmende ihr Leben lassen. Und das ist erst der Beginn, denn die abgelegene und nie erforschte Insel beherbergt noch viele weitere böse Überraschungen.