Eine global operierende Organisation ist kurz davor, in den Besitz einer Waffe zu gelangen, welche die Welt in grosses Chaos stürzen würde. Um sie aufzuhalten, muss sich CIA-Agentin Mason Browne (Jessica Chastain) mit ihren grössten Konkurrentinnen verbünden: der britischen Technikspezialistin Khadijah (Lupita Nyong'o), der kolumbianischen Psychologin Graciela (Penélope Cruz), der chinesischen Computerexpertin Lin mi Sheng (Bingbing Fan) und der draufgängerischen Marie (Diane Kruger) aus Deutschland. Ihre hochriskante Mission führt die fünf Frauen um die ganze Welt — von den Pariser Cafés, über die marokkanischen Souks bis in das glamouröse Shanghai. Doch nur wenn sie es schaffen, ihre Rivalitäten zu überwinden und ihre besonderen Fähigkeiten zu vereinen, können sie ihren mächtigen Gegner besiegen. Gemeinsam bilden sie eine neue Agenteneinheit: Codename "355".